Scoperto un meccanismo del dolore neuropatico
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIV – 08 ottobre 2016.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il dolore neuropatico, che nella realtà clinica è spesso conseguenza di un danno dei nervi, costituisce ancora una grande sfida per la neurologia e un problema terapeutico di difficile soluzione. Nonostante la grande mole di studi e nozioni accumulate sugli eventi molecolari e i processi bioelettrici che accompagnano questo tipo di dolore cronico, manca ancora la precisa conoscenza dei meccanismi molecolari principali, sui quali si possa agire terapeuticamente con efficacia.
Molte indagini sperimentali sui meccanismi che generano il dolore sono state rivolte alle alterazioni e ai cambiamenti fenotipici dei trasmettitori e dei modulatori della nocicezione, e ai loro recettori e alle vie di segnalazione a valle che hanno già esercitato ruoli nei processi legati al dolore nei sistemi nervosi maturi. Xu e colleghi di un gruppo di ricerca cinese hanno recentemente dimostrato che i danni dei nervi possono evocare eventi che riproducono quelli che si verificano durante lo sviluppo embrionario; in particolare, possono attivare la via di segnalazione Wnt, che costituisce un innesco per lo sviluppo di dolore neuropatico e può divenire un bersaglio terapeutico.
Ora, gli stessi ricercatori riportano che i regolatori trascrizionali YAP e TAZ, che orchestrano la risposta Wnt mediante l’incorporazione nel complesso di distruzione della β-catenina, sono elementi chiave nella patogenesi del dolore neuropatico e possono agire come interruttori “ON-OFF” dello status di dolore neuropatico.
(Xu N., et al., Inhibition of YAP/TAZ Activity in Spinal Cord Suppresses
Neuropathic Pain. The Journal of
Neuroscience 36 (39): 10128-10140,
2016).
La provenienza
degli autori è la seguente: Neuroscience Research Institute, Peking
University Health Science Center, Beijing (Cina);
Center for Anesthesiology and Pain Medicine and Department of Anesthesiology, Peking
University Cancer Hospital and Institute, Beijing (Cina).
Paradossalmente, una lesione, un danno o un processo patologico che interessa il sistema nervoso somatosensoriale può produrre, insieme con una perdita percettiva, una sofferenza algica cronica cui si dà il nome di dolore neuropatico. Il paradosso consiste nel fatto che non si determina solo una perdita di funzione con conseguente ipoestesia o insensibilità (“sintomi negativi”), ma si producono anche “sintomi positivi” quali dolore spontaneo o sensazioni dolorose in risposta a stimoli tattili e in generale deboli e innocui. Attualmente c’è accordo circa la partecipazione sia del sistema nervoso periferico (SNP) sia di quello centrale (SNC) ai processi del dolore neuropatico, naturalmente con cambiamenti nel CNS in gran parte indotti dal SNP[1].
Sostanzialmente, il dolore nella neuropatia deriva da cambiamenti fisiopatologici nei neuroni sensoriali primari, causati da danno o malattia, e dalle conseguenti modificazioni nell’elaborazione del segnale nel SNC. Fra i principali cambiamenti rilevati nel SNP vi sono l’ipereccitabilità elettrica e la genesi di impulsi anomali nei siti di pacemakers (segnapassi) ectopici. Infatti, il dolore spontaneo è la conseguenza della genesi di un potenziale d’azione indipendente dallo stimolo (“ectopico”) all’interno delle vie nocicettive. L’ectopia contribuisce al dolore neuropatico in due modi: 1) direttamente conduce le vie di segnalazione del dolore nel SNC; 2) può innescare e mantenere una varietà di processi di amplificazione nel SNC (“sensibilizzazione centrale”).
Secondo quanto accertato e confermato da numerosi studi, i neuroni sensoriali primari lesi o danneggiati nell’immediato generano un’intensissima ma temporanea scarica di potenziali d’azione, che cessa entro pochi minuti. Nelle 24-48 ore successive emerge una seconda e intensa onda di attività elettrica. Quando tale attività spontanea si sviluppa in fibre nervose sensoriali non nocicettive di bassa soglia si possono manifestare formicolii e altri tipi di parestesie. Una simile genesi si attribuisce a sensazioni disturbanti ma non dolorose, dette disestesie.
Per l’attività nocicettiva in assenza di stimoli esterni un ruolo importante si ritiene sia svolto da cambiamenti nell’espressione dei canali ionici di membrana. I canali attivati dall’iperpolarizzazione e modulati da nucleotide ciclico, ossia gli HCN, si accumulano nel sito di una lesione nervosa e producono una corrente segnapassi, Ih, che facilita lo sviluppo di scariche spontanee. La subunità dei canali del sodio regolati da voltaggio Nav1.3 è marcatamente iperespressa dopo un danno neuronico, e potenzialmente accresce l’eccitabilità di membrana dei nocicettori. L’attività elettrica spontanea dei neuroni sensoriali danneggiati è ulteriormente facilitata da una riduzione di attività dei canali del K regolati da voltaggio, che regolano l’eccitabilità di membrana. È stato ipotizzato, ed è plausibile, che il dolore spontaneo si possa verificare anche quale conseguenza di un cambiamento della sensibilità dei neuroni sensoriali agli stimoli endogeni.
Rimandando per ulteriori nozioni sulle basi del dolore neuropatico alle trattazioni specialistiche, torniamo al lavoro qui recensito.
Come si è più sopra riportato, Xu e colleghi hanno individuato nei regolatori trascrizionali YAP e TAZ una sorta di interruttore per innescare o disinnescare nel ratto lo stato di dolore neuropatico.
L’osservazione sperimentale ha rilevato che il danno dei nervi periferici causa la rapida comparsa e l’accumulo nucleare di lunga durata di YAP/TAZ/β-catenina nel corno dorsale del midollo spinale. L’inibizione spinale o il knock-down, sia di YAP che di TAZ, sopprime l’allodinia meccanica indotta dal danno del nervo o gli avviatori del dolore acido lisofosfatidico e Wnt3a.
La promozione dell’accumulo nucleare di YAP/TAZ porta a ipersensitività meccanica in animali privi di esperienze precedenti.
Xu e colleghi hanno poi scoperto una nuova piccola molecola, dCTB, che ha come target YAP/TAZ/β-catenina e può con grande efficacia sopprimere il dolore neuropatico e le alterazioni neurochimiche associate.
Lo studio, nel suo complesso, rivela che YAP e TAZ costituiscono elementi cruciali dei meccanismi sottostanti la patogenesi del dolore neuropatico e possono rappresentare bersagli farmacologici per lo screening di nuovi potenti analgesici per un trattamento veramente efficace di questa diffusa forma di sofferenza umana.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza ed invita alla
lettura degli scritti di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E
NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Su questa base, ed anche per la maggiore accessibilità del SNP, l’approccio terapeutico tende ad intervenire sulle variazioni/alterazioni funzionali della periferia. Chi voglia un quadro esaustivo del dolore neuropatico può consultare la VII sezione (capitoli 61-62-63) del Wall and Melzack’s Textbook of Pain, VII edizione, Elsevier Saunders, Philadelphia 2013.